青霉素发酵制药技术论文怎么写

1. 发酵工程论文怎么写

最低0.27元开通文库会员，查看完整内容> 原发布者：742266065 发酵工程的研究进展【前言】发酵工程是泛指利用微生物制造或生产某些产品的过程。

它包括厌氧发酵的生产过程（如酒精、乳酸、丙酮丁醇等）和有氧发酵的生产过程（如氨基酸、柠檬酸、抗生素等）。广义的概念：生物学（微生物学、生物化学）和工程学（化学工程）结合。

狭义的发酵概念：微生物培养和代谢过程。发酵技术是人类最早通过实践掌握的生产技术之一，产品也很多，以传统食品来说，东方有酱、酱油、醋、白酒、黄酒等，西方有啤酒、葡萄酒、奶酪等。

这些发酵食品都是数千年来凭借人类的智慧和经验，在没有亲眼看到微生物的情况下，巧妙地利用微生物生产的产品。【关键词】发酵发展应用1、发酵工程的内容1.1定义发酵工程是指采用工程技术手段，利用生物（主要是微生物）和有活性的离体酶的某些功能，为人类生产有用的生物产品，或直接用微生物参与控制某些工业生产过程的一种技术。

1.2现代发酵工程人们熟知的利用酵母菌发酵制造啤酒、果酒、工业酒精，乳酸菌发酵制造奶酪和酸牛奶，利用真菌大规模生产青霉素等都是这方面的例子。随着科学技术的进步，发酵技术也有了很大的发展，并且已经进入能够人为控制和改造微生物，使这些微生物为人类生产产品的现代发酵工程阶段。

现代发酵工程作为现代生物技术的一个重要组成部分，具有广阔的应用前景。例如，用基因工程的方法有目的地改造原有的菌种并且提高其产量；利用微生物发酵生产药品，如人的胰岛素、干扰素和生长激素等。

2. 青霉素发酵过程

1、工艺流程（1）丝状菌三级发酵工艺流程冷冻管（25°C，孢子培养，7天）——斜面母瓶（25°C，孢子培养，7天）——大米孢子（26°C，种子培养56h,1:1.5vvm）——一级种子培养液（27°C，种子培养，24h,1:1.5vvm）——二级种子培养液（27~26°C，发酵，7天，1:0.95vvm）——发酵液.（2）球状菌二级发酵工艺流程冷冻管（25°C，孢子培养，6~8天）——亲米（25°C，孢子培养，8~10天）——生产米（28°C，孢子培养，56~60h,1:1.5vvm）——种子培养液（26~25-24°C，发酵，7天，1:0.8vvm）——发酵液. 2、工艺控制（1）影响发酵产率的因素基质浓度 在分批发酵中，常常因为前期基质量浓度过高，对生物合成酶系产生阻遏（或抑制）或对菌丝生长产生抑制（如葡萄糖和钱的阻遏或抑制 ， 苯乙酸的生长抑制）， 而后期基质浓度低限制了菌丝生长和产物合成 ， 为了避免这一现象 ， 在青霉素发酵中通常采用补料分批操作法 ， 即对容易产生阻遏、抑制和限制作用的基质进行缓慢流加以维持一定的最适浓度.这里必须特别注意的是葡萄糖的流加 ， 因为即使是超出最适浓度范围较小的波动 ， 都将引起严重的阻遏或限制 ， 使生物合成速度减慢或停止.目前 ， 糖浓度的检测尚难在线进 行 ， 故葡萄糖的流加不是依据糖浓度控制 ， 而是间接根据pH 值、溶氧或 C02 释放率予以调节. （2）温度 青霉素发酵的最适温度随所用菌株的不同可能稍有差别 ， 但一般认为应在25 °C 左右.温度过高将明显降低发酵产率 ， 同时增加葡萄糖的维持消耗 ， 降低葡萄糖至青霉素的转化率.对菌丝生长和青霉素合成来说 ， 最适温度不是一样的， 一般前者略高于后者， 故有的发酵过程在菌丝生长阶段采用较高的温度，以缩短生长时间， 到达生产阶段后便适当降低温度 ， 以利于青霉素的合成. （3） pH 值 青霉素发酵的最适 pH 值一般认为在 6. 5 左右 ， 有时也可以略高或略低一些 ， 但应尽量避免 pH 值超过7.0， 因为青霉素在碱性条件下不稳定， 容易加速其水解.在缓冲能力较弱的培养基中， pH 值的变化是葡萄糖流加速度高低的反映.过高的流加速率造成酸性中间产物的积累使 pH 值降低； 过低的加糖速率不足以中和蛋白质代谢产生的氨或其他生理碱性物质代谢产生的碱性化合物而引起 pH 值上升. （4）溶氧 对于好氧的青霉素发酵来说 ， 溶氧浓度是影响发酵过程的一个重要因素.当溶氧浓度降到 30% 饱和度以下时， 青霉素产率急剧下降， 低于 10% 饱和度时， 则造成不可逆的损害.溶氧浓度过高 ， 说明菌丝生长不良或加糖率过低， 造成呼吸强度下降， 同样影响生产能力的发挥.溶氧浓度是氧传递和氧消耗的一个动态平衡点， 而氧消耗与碳能源消耗成正比， 故溶氧浓度也可作为葡萄糖流加控制的一个参考指标.（5）菌丝浓度 发酵过程中必须控制菌丝浓度不超过临界菌体浓度， 从而使氧传递速率与氧消耗速率在某一溶氧水平上达到平衡.青霉素发酵的临界菌体浓度随菌株的呼吸强度 （取决于维持因数的大小， 维持因数越大，呼吸强度越高） 、发酵通气与搅拌能力及发酵的流变学性质而异.呼吸强度低的菌株降低发酵中氧的消耗速率，而通气与搅拌能力强的发酵罐及黏低的发酵液使发酵中的传氧速率上升， 从而提高临界菌体浓度.（6）菌丝生长速度 用恒化器进行的发酵试验证明，在葡萄糖限制生长的条件下，青霉素比生产速率与产生菌菌丝的比生长速率之间呈一定关系.当比生长速率低于0.015h-1时，比生产速率与比生长速率成正比， 当比生长速率高于 O. 015h-1时， 比生产速率与比生长速率无关 D 因此， 要在发酵过程中达到并维持最大比生产速率， 必须使比生长速率不低0.015h-1 .这一比生长速率称为 临界比生长速率.对于分批补料发酵的生产阶段来说， 维持0.015h斗的临界比生长速率意味着每 46h 就要使菌丝浓度或发酵液体积加倍， 这在实际工业生产中是很难实现的.事实上 ， 青霉素工业发酵生产阶段控制的比生长速率要比这一理论临界值低得多， 却仍然能达到很高的比生产速率.这是由于工业上采用的补料分批发酵过程不断有部分菌丝自溶， 抵消了一部分生长， 故虽然表观比生长速率低， 但真比生长速率却要高一些.（7）菌丝形态 在长期的菌株改良中 ， 青霉素产生菌在沉没培养中分化为主要呈丝状生长和结球生长两种形态.前者由于所有菌丝体都能充分和发酵液中的基质及氧接触， 故一般比生产速率较高； 后者则由于发酵液黏度显著降低， 使气-液两相间氧的传递速率大大提高， 从而允许更多的菌丝生长 （即临界菌体浓度较高）， 发酵罐体积产率甚至高于前者. 在丝状菌发酵中， 控制菌丝形态使其保持适当的分支和长度， 并避免结球 ， 是获得高产的关键要素之一.而在球状菌发酵中， 使菌丝球保持适当大小和松紧 ， 并尽量减少游离菌丝的含量， 也是充分发挥其生产能力的关键素之一.这种形态的控制与糖和氮源的流加状况及速率、搅拌的剪切强度及比生长速率密切相关.。

3. 有谁 能告诉我 生物制药技术 的毕业论文 怎么写

1、论文题目：要求准确、简练、醒目、新颖。

2、目录：目录是论文中主要段落的简表。（短篇论文不必列目录） 3、提要：是文章主要内容的摘录，要求短、精、完整。

字数少可几十字，多不超过三百字为宜。 4、关键词或主题词：关键词是从论文的题名、提要和正文中选取出来的，是对表述论文的中心内容有实质意义的词汇。

关键词是用作机系统标引论文内容特征的词语，便于信息系统汇集，以供读者检索。 每篇论文一般选取3-8个词汇作为关键词，另起一行，排在“提要”的左下方。

主题词是经过规范化的词，在确定主题词时，要对论文进行主题，依照标引和组配规则转换成主题词表中的规范词语。 5、论文正文： （1）引言：引言又称前言、序言和导言，用在论文的开头。

引言一般要概括地写出作者意图，说明选题的目的和意义， 并指出论文写作的范围。引言要短小精悍、紧扣主题。

〈2）论文正文：正文是论文的主体，正文应包括论点、论据、论证过程和结论。主体部分包括以下内容： a.提出-论点； b.分析问题-论据和论证； c.解决问题-论证与步骤； d.结论。

6、一篇论文的参考文献是将论文在和写作中可参考或引证的主要文献资料，列于论文的末尾。参考文献应另起一页，标注方式按《GB7714-87文后参考文献著录规则》进行。

中文：标题--作者--出版物信息（版地、版者、版期）：作者--标题--出版物信息所列参考文献的要求是： （1）所列参考文献应是正式出版物，以便读者考证。 （2）所列举的参考文献要标明序号、著作或文章的标题、作者、出版物信息。

4. 能复制的有关青霉素的毕业论文

青霉素是人类历史上发现的第一种抗生素，且应用非常广泛。早在唐朝时，长安城的裁缝会把长有绿毛的糨糊涂在被剪刀划破的手指上来帮助伤口愈合，就是因为绿毛产生的物质（青霉素素菌）有杀菌的作用，也就是人们最早使用青霉素。

20世纪40年代以前，人类一直未能掌握一种能高效治疗细菌性感染且副作用小的药物。当时若某人患了肺结核，那么就意味着此人不久就会离开人世。为了改变这种局面，科研人员进行了长期探索，然而在这方面所取得的突破性进展却源自一个意外发现。

近代，1928年英国细菌学家弗莱明首先发现了世界上第一种抗生素—青霉素，亚历山大·弗莱明由于一次幸运的过失而发现了青霉素。

1928年，英国科学家Fleming在实验研究中最早发现了青霉素，但由于当时技术不够先进，认识不够深刻，Fleming并没有把青霉素单独分离出来。

1929年，弗莱明发表了他的研究成果，遗憾的是，这篇论文发表后一直没有受到科学界的重视。

在用显微镜观察这只培养皿时弗莱明发现，霉菌周围的葡萄球菌菌落已被溶解。这意味着霉菌的某种分泌物能抑制葡萄球菌。此后的鉴定表明，上述霉菌为点青霉菌，因此弗莱明将其分泌的抑菌物质称为青霉素。然而遗憾的是弗莱明一直未能找到提取高纯度青霉素的方法，于是他将点青霉菌菌株一代代地培养，并于1939年将菌种提供给准备系统研究青霉素的英国病理学家弗洛里（Howard Walter Florey）和生物化学家钱恩。

1938年，德国化学家恩斯特钱恩在旧书堆里看到了弗莱明的那篇论文，于是开始做提纯实验。

弗洛里和钱恩在1940年用青霉素重新做了实验。他们给8只小鼠注射了致死剂量的链球菌，然后给其中的4只用青霉素治疗。几个小时内，只有那4只用青霉素治疗过的小鼠还健康活着。此后一系列临床实验证实了青霉素对链球菌、白喉杆菌等多种细菌感染的疗效。青霉素之所以能既杀死病菌，又不损害人体细胞，原因在于青霉素所含的青霉烷能使病菌细胞壁的合成发生障碍，导致病菌溶解死亡，而人和动物的细胞则没有细胞壁。

1940年冬，钱恩提炼出了一点点青霉素，这虽然是一个重大突破，但离临床应用还差得很远。

1941年，青霉素提纯的接力棒传到了澳大利亚病理学家瓦尔特弗洛里的手中。在美国军方的协助下，弗洛里在飞行员外出执行任务时从各国机场带回来的泥土中分离出菌种，使青霉素的产量从每立方厘米2单位提高到了40单位。

1941年前后英国牛津大学病理学家霍华德·弗洛里与生物化学家钱恩实现对青霉素的分离与纯化，并发现其对传染病的疗效，但是青霉素会使个别人发生过敏反应，所以在应用前必须做皮试。所用的抗生素大多数是从微生物培养液中提取的，有些抗生素已能人工合成。由于不同种类的抗生素的化学成分不一，因此它们对微生物的作用机理也很不相同，有些抑制蛋白质的合成，有些抑制核酸的合成，有些则抑制细胞壁的合成。

通过一段时间的紧张实验，弗洛里、钱恩终于用冷冻干燥法提取了青霉素晶体。之后，弗洛里在一种甜瓜上发现了可供大量提取青霉素的霉菌，并用玉米粉调制出了相应的培养液。在这些研究成果的推动下，美国制药企业于1942年开始对青霉素进行大批量生产。

到了1943年，制药公司已经发现了批量生产青霉素的方法。当时英国和美国正在和纳粹德国交战。这种新的药物对控制伤口感染非常有效。

1943年10月，弗洛里和美国军方签订了首批青霉素生产合同。青霉素在二战末期横空出世，迅速扭转了盟国的战局。战后，青霉素更得到了广泛应用，拯救了数以千万人的生命。到1944年，药物的供应已经足够治疗第二次世界大战期间所有参战的盟军士兵。因这项伟大发明，1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩因“发现青霉素及其临床效用”而共同荣获了诺贝尔生理学或医学奖。

1944年9月5日，中国第一批国产青霉素诞生，揭开了中国生产抗生素的历史。截至2001年年底，中国的青霉素年产量已占世界青霉素年总产量的60%，居世界首位。

2002年，Birol等人提出了基于过程机理的模型，该过程综合考虑了发酵中微生物的各种生理变化，发现这是个十分复杂的过程。为了更加方便地对青霉素过程进行研究，Birol对Bajpai和Reuss提出的非结构式模型进行了扩展，对模型进一步简化，方便研究。

5. 求生物制药或发酵方面的论文

现代生物技术制药工业始于1971年，现已创造出35个重要治疗药物，全球大约有2500多家公司，主要产品有重组蛋白质药品、重组疫苗和诊断、治疗用的单克隆机体三大类。我国自80年代开始进行现代生物技术药品的研究和开发，到1998年7月底，我国已有近200多个现代生物技术制药企业，已有14种现代生物技术药品和疫苗投产，已经批准进入临床的有近10种药，正在进行临床前研究的有10多种。在采用现代生物技术改造传统生物技术制药产业方面已取得初步成果。但我国生物技术诊断试剂、酶工程、动植物细胞工程医药产品、现代生物技术支撑技术、后处理技术和制剂技术等方面与国外还存在差距。其中不重视中试放大过程是影响我国生物技术产业化发展的一个很重要的原因。

1国外现代生物技术产业发展的现状

自七十年代初成功地实现了基因的体外重组和克隆以来，以DNA重组技术为核心的现代生物技术，以前所未有的速度，蓬勃发展。而现代生物技术自诞生之日起，就在医药领域中显示了巨大生命力，并很快在医药工业中形成了一支新的产业。

自1971年Cetus公司成立至今，现代生物技术制药工业已走完了二十五年的路程，创造出35个重要的治疗药物，目前已在治疗癌症、多发性硬化症、贫血、发育不良，糖尿病、肝炎、心力衰竭、血友病、囊性纤维变性和一些罕见的遗传性疾病中取得良好效果。在医药工业中，传统生物技术（包括近代生物技术）已为人类提供了许多重要药品，在保障人类生命健康和推动社会进步中发挥了巨大作用；现代生物技术以其特有的高新技术又为人类提供了传统生物技术难以获得的极微量的珍贵药品。由于这一系列现代生物技术新型药物的出现，使过去无法治疗的疑难疾病得到了治疗。同时，应用现代生物技术DNA重组，细胞融合以及细胞大规模培养等现代生物技术发展和提高传统生物技术的生产水平，为抗生素、氨基酸、维生素以及基体激素等药品的生产，构建了高产新菌株，创造新工艺，提高生产能力，降低生产成本，促进生产发展。

现代生物技术制药公司，最早创办在美国加州和麻省的一些大学中，现在全球大约有2500多家，其中美国拥有大约1200多家，其余主要分布在欧洲、日本等发达国家，值得注意的是近年来，亚太地区一些国家如新加坡、南韩、印度等也非常重视，产品的研究和开发也十分活跃。

目前已经上市的现代生物技术药品，一般分为三大类，即重组蛋白质药品，重组疫苗和诊断或治疗用的单克隆抗体。据美国药物研究和制药工业协会（PhRMA）生物技术组织1996年的报告，1995年十六种重要现代生物技术药品的销售额超过68亿美元；另有284种现代生物技术药品和62种现代生物技术疫苗在开发中。

最近据Lehman Brother公司分析人员预测，到2000年在药品市场上将有100种现代生物技术药品，总销售额可能超过200亿美元。

综观国外现代生物技术制药工业的发展道路，是很不平坦的。例如97年在美国1200多家生物技术公司真正盈利的公司仅10家，其他公司大部份依靠来自社会上的风险投资基金，上市股票和大型有实力的制药公司建立伙伴关系，或建立研究开发战略联盟，或合资经营等等来维持其研究开发费用。但从发展的前景上看是无量的，而且目前已从投资风险期，进入了投资收获期。

2我国现代生物技术医药产业发展的现状

2.1现代生物技术医药产业化进程：我国自80年代开始进行现代生物技术药品的研究和开发，虽然起步较晚，基础较差，但一开始就受到党和国家的高度重视，并列为“863”计划和国家重点攻关项目的主要内容，经过十多年的努力，特别是近五年来，现代生物技术医药产业有了突破性的进展，到1998年7月底我国已有十四种现代生物技术药品和疫苗投入生产，据初步统计，1997年的工业总产值约20亿（包括采用现代生物技术改造传统生物技术后新增加的产值在内）。

目前我国己有近200多个现代生物技术制药企业，其中约30家生产企业已具有不同规模的生产能力，陆续投入生产。因此，可以说我国现代生物技术制药产业化已经开始。

现在已批准投产的药物和疫苗包括：1.人干扰素a1b（口服）；2.基因工程人干扰素a1b（赛球金）；3.重组人干扰素a2a（因特芬）；4.重组人干扰素a2b;5.重组人干扰素γ；6.重组人白介素-2;7.重组人红细胞生成素；8.重组人粒细胞集落刺激因子；9.基因工程链激酶；10.碱性成纤维细胞生长因子；11.重组人粒细胞巨噬细胞集落刺

6. 生物制药技术主要研究的内容和方法

生物制药技术生物制药技术作为一种高新技术，是70年代初伴随着DNA重组技术和淋巴细胞杂交瘤技术的发明和应用而诞生的。

三十多年来，生物制药技术的飞速发展为医疗业、制药业的发展开辟了广阔的前景，极大地改善了人们的生活。因此，世界各国都把生物制药确定为21世纪科技发展的关键技术和新兴产业。

生物药物是指运用微生物学、生物学、医学、生物化学等的研究成果，从生物体、生物组织、细胞、体液等，综合利用微生物学、化学、生物化学、生物技术、药学等科学的原理和方法制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。生物药物原料以天然的生物材料为主，包括微生物、人体、动物、植物、海洋生物等。

随着生物技术的发展，有目的人工制得的生物原料成为当前生物制药原料的主要来源。如用免疫法制得的动物原料、改变基因结构制得的微生物或其它细胞原料等。

生物药物的特点是药理活性高、毒副作用小，营养价值高。生物药物主要有蛋白质、核酸、糖类、脂类等。

这些物质的组成单元为氨基酸、核苷酸、单糖、脂肪酸等，对人体不仅无害而且还是重要的营养物质。 生物药物的阵营很庞大，发展也很快。

/>目前全世界的医药品已有一半是生物合成的，特别是合成分子结构复杂的药物时，它不仅比化学合成法简便，而且有更高的经济效益。/>半个世纪以来微生物转化在药物研制中一系列突破性的应用给医药工业创造了巨大的医疗价值和经济效益。

微生物制药工业生产的特点是利用某种微生物以“纯种状态”，也就是不仅“种子”要优而且只能是一种，如其它菌种进来即为杂菌。对固定产品来说，一定按工艺有它最合适的“饭”—培养基，来供它生长。

培养基的成分不能随意更改，一个菌种在同样的发酵培养基中，因为只少了或多了某个成分，发酵的成品就完全不同。 如金色链霉菌在含氯的培养基中可形成金霉素，而在没有氯化物或在培养基中加入抑制生成氯化的物质，就产生四环素。

药物生产菌投入发酵罐生产，必须经过种子的扩大制备。从保存的菌种斜面移接到摇瓶培养，长好的摇瓶种子接入培养量大的种子罐中，生长好后可接入发酵罐中培养。

不同的发酵规模亦有不同的发酵罐，如10吨、30吨、50吨、100吨，甚至更大的罐。这如同我们作饭时用的大小不同的锅。

/>我们吃的维生素、红霉素、洁霉素等，注射用的青霉素、链霉素、庆大霉素等就是用不同微生物发酵制得的。医药上已应用的抗生素绝大多数来自微生物，每个产品都有严格的生产标准。

预测生物制药的研究进展，它将广泛用于治疗癌症、艾滋病、冠心病、贫血、发育不良、糖尿病等多种疾病。

7. 求：青霉素的生产发酵工艺

一、青霉素的发酵工艺过程1、工艺流程（1）丝状菌三级发酵工艺流程冷冻管（25°C，孢子培养，7天）——斜面母瓶（25°C，孢子培养，7天）——大米孢子（26°C，种子培养56h,1:1.5vvm）——一级种子培养液（27°C，种子培养，24h,1:1.5vvm）——二级种子培养液（27~26°C，发酵，7天，1:0.95vvm）——发酵液。

（2）球状菌二级发酵工艺流程冷冻管（25°C，孢子培养，6~8天）——亲米（25°C，孢子培养，8~10天）——生产米（28°C，孢子培养，56~60h,1:1.5vvm）——种子培养液（26~25-24°C，发酵，7天，1:0.8vvm）——发酵液。 2、工艺控制（1）影响发酵产率的因素基质浓度 在分批发酵中，常常因为前期基质量浓度过高，对生物合成酶系产生阻遏（或抑制）或对菌丝生长产生抑制（如葡萄糖和钱的阻遏或抑制 ， 苯乙酸的生长抑制）， 而后期基质浓度低限制了菌丝生长和产物合成 ， 为了避免这一现象 ， 在青霉素发酵中通常采用补料分批操作法 ， 即对容易产生阻遏、抑制和限制作用的基质进行缓慢流加以维持一定的最适浓度。

这里必须特别注意的是葡萄糖的流加 ， 因为即使是超出最适浓度范围较小的波动 ， 都将引起严重的阻遏或限制 ， 使生物合成速度减慢或停止。目前 ， 糖浓度的检测尚难在线进 行 ， 故葡萄糖的流加不是依据糖浓度控制 ， 而是间接根据pH 值、溶氧或 C02 释放率予以调节。

（2）温度 青霉素发酵的最适温度随所用菌株的不同可能稍有差别 ， 但一般认为应在25 °C 左右。温度过高将明显降低发酵产率 ， 同时增加葡萄糖的维持消耗 ， 降低葡萄糖至青霉素的转化率。

对菌丝生长和青霉素合成来说 ， 最适温度不是一样的， 一般前者略高于后者， 故有的发酵过程在菌丝生长阶段采用较高的温度，以缩短生长时间， 到达生产阶段后便适当降低温度 ， 以利于青霉素的合成。 （3） pH 值 青霉素发酵的最适 pH 值一般认为在 6. 5 左右 ， 有时也可以略高或略低一些 ， 但应尽量避免 pH 值超过7.0， 因为青霉素在碱性条件下不稳定， 容易加速其水解。

在缓冲能力较弱的培养基中， pH 值的变化是葡萄糖流加速度高低的反映。过高的流加速率造成酸性中间产物的积累使 pH 值降低； 过低的加糖速率不足以中和蛋白质代谢产生的氨或其他生理碱性物质代谢产生的碱性化合物而引起 pH 值上升。

（4）溶氧 对于好氧的青霉素发酵来说 ， 溶氧浓度是影响发酵过程的一个重要因素。当溶氧浓度降到 30% 饱和度以下时， 青霉素产率急剧下降， 低于 10% 饱和度时， 则造成不可逆的损害。

溶氧浓度过高 ， 说明菌丝生长不良或加糖率过低， 造成呼吸强度下降， 同样影响生产能力的发挥。溶氧浓度是氧传递和氧消耗的一个动态平衡点， 而氧消耗与碳能源消耗成正比， 故溶氧浓度也可作为葡萄糖流加控制的一个参考指标。

（5）菌丝浓度 发酵过程中必须控制菌丝浓度不超过临界菌体浓度， 从而使氧传递速率与氧消耗速率在某一溶氧水平上达到平衡。青霉素发酵的临界菌体浓度随菌株的呼吸强度 （取决于维持因数的大小， 维持因数越大，呼吸强度越高） 、发酵通气与搅拌能力及发酵的流变学性质而异。

呼吸强度低的菌株降低发酵中氧的消耗速率，而通气与搅拌能力强的发酵罐及黏低的发酵液使发酵中的传氧速率上升， 从而提高临界菌体浓度。（6）菌丝生长速度 用恒化器进行的发酵试验证明，在葡萄糖限制生长的条件下，青霉素比生产速率与产生菌菌丝的比生长速率之间呈一定关系。

当比生长速率低于0.015h-1时，比生产速率与比生长速率成正比， 当比生长速率高于 O. 015h-1时， 比生产速率与比生长速率无关 D 因此， 要在发酵过程中达到并维持最大比生产速率， 必须使比生长速率不低0.015h-1 。这一比生长速率称为 临界比生长速率。

对于分批补料发酵的生产阶段来说， 维持0.015h斗的临界比生长速率意味着每 46h 就要使菌丝浓度或发酵液体积加倍， 这在实际工业生产中是很难实现的。事实上 ， 青霉素工业发酵生产阶段控制的比生长速率要比这一理论临界值低得多， 却仍然能达到很高的比生产速率。

这是由于工业上采用的补料分批发酵过程不断有部分菌丝自溶， 抵消了一部分生长， 故虽然表观比生长速率低， 但真比生长速率却要高一些。（7）菌丝形态 在长期的菌株改良中 ， 青霉素产生菌在沉没培养中分化为主要呈丝状生长和结球生长两种形态。

前者由于所有菌丝体都能充分和发酵液中的基质及氧接触， 故一般比生产速率较高； 后者则由于发酵液黏度显著降低， 使气-液两相间氧的传递速率大大提高， 从而允许更多的菌丝生长 （即临界菌体浓度较高）， 发酵罐体积产率甚至高于前者。 在丝状菌发酵中， 控制菌丝形态使其保持适当的分支和长度， 并避免结球 ， 是获得高产的关键要素之一。

而在球状菌发酵中， 使菌丝球保持适当大小和松紧 ， 并尽量减少游离菌丝的含量， 也是充分发挥其生产能力的关键素之一。这种形态的控制与糖和氮源的流加状况及速率、搅拌的剪切强度及比生长速率密切相关。

3、工艺控制要点（1）种子质量的控制 丝状菌的生产种子是由保藏在低温的冷冻安瓿管经甘油、葡萄糖、蛋白胨斜面移植到小米固体。

8. 青霉素发酵过程

如果是对的给点分吧如果是对的给点分吧如果是对的给点分吧如果是对的给点分吧如果是对的给点分吧如果是对的给点分吧如果是对的给点分吧如果是对的给点分吧如果是对的给点分吧青霉素生产工艺过程一、青霉素的发酵工艺过程1、工艺流程（1）丝状菌三级发酵工艺流程冷冻管（25°C，孢子培养，7天）——斜面母瓶（25°C，孢子培养，7天）——大米孢子（26°C，种子培养56h,1:1.5vvm）——一级种子培养液（27°C，种子培养，24h,1:1.5vvm）——二级种子培养液（27~26°C，发酵，7天，1:0.95vvm）——发酵液。

（2）球状菌二级发酵工艺流程冷冻管（25°C，孢子培养，6~8天）——亲米（25°C，孢子培养，8~10天）——生产米（28°C，孢子培养，56~60h,1:1.5vvm）——种子培养液（26~25-24°C，发酵，7天，1:0.8vvm）——发酵液。 2、工艺控制（1）影响发酵产率的因素基质浓度 在分批发酵中，常常因为前期基质量浓度过高，对生物合成酶系产生阻遏（或抑制）或对菌丝生长产生抑制（如葡萄糖和钱的阻遏或抑制 ， 苯乙酸的生长抑制）， 而后期基质浓度低限制了菌丝生长和产物合成 ， 为了避免这一现象 ， 在青霉素发酵中通常采用补料分批操作法 ， 即对容易产生阻遏、抑制和限制作用的基质进行缓慢流加以维持一定的最适浓度。

这里必须特别注意的是葡萄糖的流加 ， 因为即使是超出最适浓度范围较小的波动 ， 都将引起严重的阻遏或限制 ， 使生物合成速度减慢或停止。目前 ， 糖浓度的检测尚难在线进 行 ， 故葡萄糖的流加不是依据糖浓度控制 ， 而是间接根据pH 值、溶氧或 C02 释放率予以调节。

（2）温度 青霉素发酵的最适温度随所用菌株的不同可能稍有差别 ， 但一般认为应在25 °C 左右。温度过高将明显降低发酵产率 ， 同时增加葡萄糖的维持消耗 ， 降低葡萄糖至青霉素的转化率。

对菌丝生长和青霉素合成来说 ， 最适温度不是一样的， 一般前者略高于后者， 故有的发酵过程在菌丝生长阶段采用较高的温度，以缩短生长时间， 到达生产阶段后便适当降低温度 ， 以利于青霉素的合成。 （3） pH 值 青霉素发酵的最适 pH 值一般认为在 6. 5 左右 ， 有时也可以略高或略低一些 ， 但应尽量避免 pH 值超过7.0， 因为青霉素在碱性条件下不稳定， 容易加速其水解。

在缓冲能力较弱的培养基中， pH 值的变化是葡萄糖流加速度高低的反映。过高的流加速率造成酸性中间产物的积累使 pH 值降低； 过低的加糖速率不足以中和蛋白质代谢产生的氨或其他生理碱性物质代谢产生的碱性化合物而引起 pH 值上升。

（4）溶氧 对于好氧的青霉素发酵来说 ， 溶氧浓度是影响发酵过程的一个重要因素。当溶氧浓度降到 30% 饱和度以下时， 青霉素产率急剧下降， 低于 10% 饱和度时， 则造成不可逆的损害。

溶氧浓度过高 ， 说明菌丝生长不良或加糖率过低， 造成呼吸强度下降， 同样影响生产能力的发挥。溶氧浓度是氧传递和氧消耗的一个动态平衡点， 而氧消耗与碳能源消耗成正比， 故溶氧浓度也可作为葡萄糖流加控制的一个参考指标。

（5）菌丝浓度 发酵过程中必须控制菌丝浓度不超过临界菌体浓度， 从而使氧传递速率与氧消耗速率在某一溶氧水平上达到平衡。青霉素发酵的临界菌体浓度随菌株的呼吸强度 （取决于维持因数的大小， 维持因数越大，呼吸强度越高） 、发酵通气与搅拌能力及发酵的流变学性质而异。

呼吸强度低的菌株降低发酵中氧的消耗速率，而通气与搅拌能力强的发酵罐及黏低的发酵液使发酵中的传氧速率上升， 从而提高临界菌体浓度。（6）菌丝生长速度 用恒化器进行的发酵试验证明，在葡萄糖限制生长的条件下，青霉素比生产速率与产生菌菌丝的比生长速率之间呈一定关系。

当比生长速率低于0.015h-1时，比生产速率与比生长速率成正比， 当比生长速率高于 O. 015h-1时， 比生产速率与比生长速率无关 D 因此， 要在发酵过程中达到并维持最大比生产速率， 必须使比生长速率不低0.015h-1 。这一比生长速率称为 临界比生长速率。

对于分批补料发酵的生产阶段来说， 维持0.015h斗的临界比生长速率意味着每 46h 就要使菌丝浓度或发酵液体积加倍， 这在实际工业生产中是很难实现的。事实上 ， 青霉素工业发酵生产阶段控制的比生长速率要比这一理论临界值低得多， 却仍然能达到很高的比生产速率。

这是由于工业上采用的补料分批发酵过程不断有部分菌丝自溶， 抵消了一部分生长， 故虽然表观比生长速率低， 但真比生长速率却要高一些。（7）菌丝形态 在长期的菌株改良中 ， 青霉素产生菌在沉没培养中分化为主要呈丝状生长和结球生长两种形态。

前者由于所有菌丝体都能充分和发酵液中的基质及氧接触， 故一般比生产速率较高； 后者则由于发酵液黏度显著降低， 使气-液两相间氧的传递速率大大提高， 从而允许更多的菌丝生长 （即临界菌体浓度较高）， 发酵罐体积产率甚至高于前者。 在丝状菌发酵中， 控制菌丝形态使其保持适当的分支和长度， 并避免结球 ， 是获得高产的关键要素之一。

而在球状菌发酵中， 使菌丝球保持适当大小和松紧 ， 并尽量减少游离菌丝的含量， 也是充分发挥其生产能力的关键素之一。这种形态的控制。

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